新一代CRISPR治疗和诊断平台

猛犸生物科学如何利用蛋白质发现来释放CRISPR的潜力

这是再次发生。中国几乎每小时都有新的消息传出，全世界都在焦急地注视着。就在今天早上，我在《纽约时报每日简报》上看到，一种源自中国武汉的新型冠状病毒已经导致170人死亡，全球有7700人患病。人们在问，“这是下一次大流行吗?”

我们担心流行病，因为我们担心我们阻止流行病和拯救生命的能力。每当新的大流行或潜在的大流行出现时，我们都被提醒，我们仍然没有一种负担得起的、可获得的、快速和准确的、可用于现场的分子诊断检测方法。如果存在这样一种诊断方法，我们就可以更快地遏制疾病的传播，比如新型冠状病毒，或者已经在非洲造成数十万人死亡的埃博拉病毒，或者任何其他疾病。它可以改变一切。

“现实是，我们将继续看到流行病。我们的目标是建立一种一次性的、便携的、超精确的测试，类似于怀孕测试的形式——但是是分子的，”硅谷创业公司的联合创始人兼首席执行官特雷弗·马丁说庞大的生物科学。

他的公司比你想象的更接近这一目标——他们正在利用CRISPR来实现这一目标。

如何建立CRISPR工具箱用于诊断和治疗

当你想到CRISPR，你很可能想到基因编辑。你可能已经读过十几篇文章，吹捧这些“分子剪刀”治疗诸如失明或癌症等疾病的潜力。事实上，去年开始的临床试验已经取得了突破性成果。但CRISPR可以——也应该——比这更重要。

CRISPR是一种微生物的“免疫系统”，细菌通过这种方式对抗病毒，病毒的作用是将病毒DNA注入宿主基因组。虽然Cas9——分子剪刀——可能是CRISPR的明星，但CRISPR系统实际上是由几个Cas蛋白家族组成的，每个家族都有自己独特的功能。这就是Mammoth Biosciences建立的前提:利用聚焦于CRISPR蛋白质的深层蛋白质发现，识别新的蛋白质并解锁新的功能。这是一种有回报的方法。

马丁说:“我们的论点是，新颖的功能可以解锁新产品。”“从一开始，也就是公司成立之初，具有新型反式切割能力的CRISPR蛋白就创造了诊断学，并由此发明了这个人们认为不可能存在的全新领域(CRISPR诊断学)。”

使用CRISPR作为诊断工具,而不是一个编辑工具可能是一个惊喜,当庞大的向世界介绍了它两年前,但是马丁说,如果我们想到CRISPR归航信标,而不只是作为分子剪刀,诊断应用程序并不那么令人惊讶。

“CRISPR是一个真正的归位信号，你可以用它追踪某样东西，然后报告它，追踪它，切断它，追踪它，编辑碱基，激活基因，破坏序列，做任何你想做的事情。”一旦你开始这样想，事情就变得更明显了。诊断变得更加清晰，但其他下一代治疗应用也变得更加清晰。

Mammoth的目标是为下一代基于crispr的诊断和治疗建立一个平台。通过继续深入研究蛋白质空间，寻找具有新功能的CRISPR蛋白质，该公司正在构建一个全面的工具箱，研究人员可以用它来创建新的治疗方法和改进的诊断工具。他们的工具箱中已经包含了来自Cas12、Cas13和Cas14蛋白家族的蛋白质——而Cas14特别有趣。

用Cas14扩展工具箱

CRISPR蛋白实际上可以相当大——例如，Cas9太大了，很难用腺病毒(基因编辑最常用的传递方法之一)传递。当考虑CRISPR的“附加组件”(比如CRISPR ')，它扩展了Cas9的“剪刀”功能，增加了精确的功能，比如改变一个碱基为另一个碱基，添加一个基因而不是删除一个基因，以及定向基因组靶向。每一个附加组件都让CRISPR变得更复杂——也更难实现。

但是Cas14是独一无二的。它来自古菌——一种细菌的近亲——它比Cas9等其他CRISPR蛋白小得多。它可以很容易地通过腺病毒传递，它可以容纳CRISPR附加的蛋白质结构域，而且它的体积很小，甚至可以有效地使用脂质纳米颗粒(LNPs)传递。马丁认为Cas14可以帮助该领域达到“圣杯”的目标在活的有机体内基因编辑，取代现有的从病人体内取出细胞并进行编辑的系统体外然后将编辑过的细胞重新导入病人体内。

Cas14也是Mammoth利用深层蛋白质发现发现具有新功能的新蛋白质方法的典范。它是最多样化的——如果不是的话的是我们迄今为止发现的最多样化的CRISPR蛋白质。

“可能有数百种[Cas14]蛋白质，”马丁说，这意味着“大量的功能可以被揭示。”

而且，对于某些应用来说，Cas14可以靶向你想要的基因组中的任何地方，而且脱靶效应更小，这导致一些人担心使用CRISPR治疗疾病的风险收益比。

将CRISPR诊断和治疗平台推向世界

当然，Cas14只是一个开始，它不太可能是所有事情的正确工具。不同的Cas蛋白对于不同的应用是必要的，除了Mammoth的内部工作，他们的目标是与公司深度合作，开发CRISPR蛋白，并将其应用到诊断和治疗产品中——比如Martin的梦想快速诊断领域测试。猛犸正在与加州大学旧金山分校的研究人员就冠状病毒诊断进行合作，这一合作不可能来得太早。,该公司最近宣布与地平线发现合作，打造新一代中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系编辑工具。

“我们自己并不是数百个疾病领域的专家，但我们在开发具有这些新功能的蛋白质方面是世界上最好的。就像我们在CRISPR诊断技术上做的那样，我们现在正在建立一个治疗方面的平台，包括与具有特定专业知识的公司密切合作，将产品推向市场，”Martin说。

最近投资者注资4500万美元与德成(Decheng)、梅菲尔德(Mayfield)、维利(Verily)和布鲁克拜尔斯(Brook Byers)等深度医疗保健公司的合作，将使该公司能够加倍努力，开发下一代CRISPR诊断和治疗工具。此外，最近招聘的高管还带来了重要的行业专业知识，包括新任CBO Peter Nell(拜耳和CRISPR Therapeutics合资企业Casebia的联合创始人)和新任首席运营官Ted Tisch (Synthego的前高管)。

当谈到生物技术的前景时，我们常常觉得似乎还没有完全实现。但说到CRISPR，我们真的快成功了。猛犸生物科学公司率先提供了充分实现CRISPR治疗和诊断潜力所需的下一代工具，在下一次大流行到来时，情况可能会有所不同。

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