单克隆抗体能治疗老年痴呆症吗？

如果说去年的COVID-19大流行教会了我们什么，那就是抗体在维持我们的生命和健康方面发挥的巨大作用。抗体——人体免疫系统产生的蛋白质——可以摧毁细菌、毒素、癌细胞和导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒等有害物质。也可以合成抗体，即单克隆抗体。

尽管有关预防、治疗甚至治愈COVID-19的研究仍在以惊人的速度进行，但研究人员发现，治疗痴呆症和阿尔茨海默病的合成疗法也显示出了希望。这些被称为抗淀粉样蛋白单克隆抗体的新疗法的一些关键临床试验即将结束。这些药物的批准可能很快改变痴呆症和阿尔茨海默病的治疗方式。

阿尔茨海默氏症和痴呆症有什么区别?

阿尔茨海默氏症是一种不可逆转的大脑退化性疾病影响老年人. 随着疾病的发展，它会破坏记忆和思维能力，并最终破坏执行简单任务的能力。该疾病在美国被列为第六大死因，但最近的估计表明，该疾病在老年人死亡原因中可能排名第三，仅次于心脏病和癌症。

虽然阿尔茨海默氏症是痴呆症最常见的原因 - 老年人痴呆的认知功能或思维，记忆和推理的丧失不是特定的疾病。这是一个整体术语，描述了一组症状与神经功能下降有关。然而，阿尔茨海默病的疾病占痴呆病例的60-80％。在全球范围内，该病杀死了三名老年人 -超过乳腺癌和前列腺癌的总和．¹https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures

与其他形式的痴呆不同，阿尔茨海默氏症的根本原因可能用单克隆抗体治疗。

合成抗体可以对抗大脑中的斑块

目前的阿尔茨海默氏症的治疗方法旨在通过干预进步的特定点来抵消疾病。现在科学家通过使用脑内淀粉样蛋白的淀粉样蛋白特异的抗体来制作预防，治疗和治愈Alzheimer的方法。

淀粉样β斑块积聚并破坏大脑中的突触，阻止神经元相互传递信号，最终杀死它们。这种信号的丧失对应于神经功能的丧失，最常见的是记忆的丧失。新的研究也表明淀粉样β可能会在斑块之前损坏突触这种蛋白是如何破坏神经元的还不清楚，但已知它是引发阿尔茨海默病的主要因素。

抗淀粉样蛋白单克隆抗体可以选择性地靶向淀粉样蛋白斑块。正如一种天然抗体对在体内复制的天然抗体一样，合成抗体可以使淀粉样蛋白组成和杀死脑细胞。

淀粉样蛋白并不是唯一与阿尔茨海默病密切相关的蛋白质。

Tau是一种蛋白质，有助于稳定大脑中神经细胞的内部骨架。这种内部管状骨架对大脑功能至关重要，使营养物质和其他必需物质能够运输到神经元的不同部位。但在阿尔茨海默病中，Tau蛋白可以从神经元的内部骨架上分离出来，并与神经元内的其他tau分子缠结在一起。这些分子链形成线，最终产生神经原纤维缠结(非功能性测试)，或tau蛋白缠结。²https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443904001619像淀粉样斑块一样，这些tau缠结也可以阻断神经元之间的信号传导。

科学家认为阿尔茨海默病的疾病源于脑 - 淀粉样蛋白β和TAU中这两种蛋白质的累积。这种积累被认为是由高级年龄和遗传因素引起的。新的证据表明，这两种蛋白质之间的复杂相互作用导致阿尔茨海默氏症相关的脑变化。淀粉样蛋白斑块的水平增加是与广泛存在的tau蛋白缠结有关。停止淀粉样蛋白的堆积可以预防Tau Baserup，并且可能停止导致阿尔茨海默病的神经元损伤。

单克隆抗体已经走了很长的路

人工合成的单克隆抗体有望发挥作用下一次进化中的重要部分现代医学的。神经学家说:“新的抗淀粉样蛋白抗体是我们治疗和预防阿尔茨海默病的一个突破。斯科特·特纳博士乔治城大学的记忆障碍计划主任。“通过阻断大脑中的有毒淀粉样蛋白积聚，静脉内给予的抗体，保持衰老的记忆和认知功能。”

第一次描述了1975年，英国剑桥MRC分子生物学实验室的G. Kohler和C. Milstein，自1985年FDA批准正克隆OKT3 (muronomab)用于急性移植排斥反应以来，单克隆抗体已被用于临床。虽然受到受体的免疫系统迅速拒绝全鼠抗体，但治疗的使用产生了治疗抗体工程领域。从那时起，它已经发展成为一个多亿美元的行业革命性的治疗方案适用于多种不同疾病的患者。

特纳说:“单克隆抗体是基因工程的，一部分是老鼠的DNA序列，一部分是人类的DNA序列，在细胞培养中大量产生，并从培养基中纯化用于治疗。”“市场上已经有大约30种单克隆抗体，但还没有一种被批准用于治疗或预防阿尔茨海默氏病引起的痴呆症。”但今年这种情况可能会改变。

FDA将于今年夏天决定新的阿尔茨海默氏症治疗方法

预计FDA将决定到6月7日是否批准Aducanumab，一种针对阿尔茨海默病潜在病因的人类单克隆抗体。Aducanumab是一种每月一次的静脉输液疗法。该药物针对的是阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白的主要成分-淀粉样蛋白，也就是氨基酸链。

根据临床资料，Aducanumab解决了阿尔茨海默病的根本原因，有可能减缓认知和功能下降。^3.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-eisai -announce-fdas- 3-omsh-extension-review-period.如果获得批准，Aducanumab将成为第一个有意义地改变这种使人衰弱、最终致命疾病的过程的治疗方法。

Aducanumab最初是由Roger Nitsch博士和Christoph Hock博士在神经影响，一家总部位于苏黎世的生物制药公司。NITSH和HOKE与苏黎世大学的一组研究人员开发了AuCuUnAb，并将其授权给生物技术公司BioGeor。Neurimmune的科学家们开始了他们的药物发现过程，研究老年超人——那些七八十岁的人，他们的智力或体力都和比他们年轻几十岁的同龄人相当。该小组随后利用了这些病人的记忆b细胞纯化可以检测和破坏淀粉样蛋白β低聚物的自动抗体，与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白的小集合．

回归源头寻求发现灵感

NITSCH表示，他利用来自2005年文件的单克隆抗体来解决阿尔茨海默病的灵感备受赞誉的老年痴呆症研究人员和亲密朋友，Rudolph E. Tanzi博士和罗伯特莫尔，博士。本文，发表在《生物化学杂志，报道说超级老年人具有更高水平的自然产生的自身抗体。⁴https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15728175/

Tanzi说:“在他的演讲中，Roger Nitsch博士经常承认Aducanumab最初是受到我们发现的能够检测淀粉样蛋白寡聚体的自然发生的自身抗体的启发，而且这些自身抗体能够预防阿尔茨海默病的风险。”Tanzi目前担任哈佛医学院(Harvard Medical School)神经学副主席和马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)神经学家。

Tanzi因其对阿尔茨海默病研究的贡献而享誉国际。他最初共同发现了所有三种早发家族性阿尔茨海默病基因，并担任该研究的领导者阿尔茨海默病基因组计划．他还因帮助确定亨廷顿病的第一个疾病基因和帮助启动神经遗传学领域的工作而受到认可。2014年，探子创造了“阿尔茨海默尔在一道菜-在皮氏培养皿中培养出阿尔茨海默病标志物的人脑细胞。通过在实验室模拟这种疾病，科学家们可以更容易地研究老年痴呆症的进展以及如何治疗。

Tanzi说，合成单克隆抗体是治疗阿尔茨海默病的一种有前途的方法。“这么多公司都在寻找单克隆抗体来清除大脑中的淀粉样蛋白，这很好，”Tanzi说。但他也指出，将这些疗法带到诊所仍有一些困难。“这些疗法价格昂贵，而且可能存在脑肿胀和出血等安全问题。好消息是，这些副作用是可以解决的，对大多数患者来说，它们都消失了，”Tanzi说。但他补充说，管理这些潜在的副作用也会产生更高的成本，因为患者需要常规的MRI筛查来发现这些副作用。

下一个单克隆抗体候选人已经在管道中

神经免疫和百健公司的Aducanumab疗法并不是唯一有望上市的阿兹海默症单克隆抗体疗法。生物制药巨头礼来(Eli Lilly)也在开发一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，该抗体针对一种名为N3pG的改良淀粉样蛋白。在第二阶段的临床试验中，Donanemab被证明可以减缓认知能力的下降在早期阿尔茨海默病患者患者中。⁵https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slows-clinical-decline-alzheimers-disease.该公司于2021年1月开始了第三阶段试验。

其他正在研究的合成单克隆抗体包括Gantenerumab，Lecanemab和索拉尼珠单抗．特纳说，虽然这些抗体可能在降低中枢神经系统淀粉样蛋白和导致tau蛋白病变方面有效，但“它们在阻止或减缓进行性痴呆方面的有效性仍不清楚。”

特纳说，合成生物学正在改变医生治疗记忆障碍的方式，通过治疗原因而不仅仅是症状。特纳说：“FDA唯一批准的治疗老年痴呆症的药物是小分子或化学物质。”。“抗淀粉样蛋白单克隆抗体代表了一种新的策略和一种潜在的更有效的策略，因为它们针对疾病的根本原因。”

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