空间组学技术可以精确地显示基因何时何地起作用，为新的治疗方法铺平了道路。图片来源:国家癌症研究所。
斯蒂芬妮·威斯勒空间组学被许多人认为是理解基因表达的下一个前沿。今年早些时候,自然命名为空间解析转录组，也称为空间组学，2020年度方法．这项新兴的新技术结合了组织成像和单细胞转录组分析，即信使RNA (mRNA)的完整表达谱。这项技术创造了一种全新的科学信息。
空间组学信息可以用来更深入地了解疾病，有可能发展出新的治疗方法。“一种疾病最终来自某些细胞行为中的分子缺陷。我们一直在做的是在不知道系统本身如何工作的情况下试图解决这个缺陷，”说杰弗里·莫菲特他是波士顿儿童医院的助理教授MERFISH技术这有助于开创空间经济学。
“想象一下，如果你在不知道引擎蓝图的情况下试图修理引擎，你可以很有效，但你的能力有限。空间组学所做的是提供一个窗口，以确定疾病系统的蓝图，哪些部分是，以及它们如何结合在一起。莫菲特说:“我无法想象在理解疾病方面还有比这更有用的资源。”
第三代转录组分析工具
横断面的基因表达老鼠的大脑。视频:Vizgen
空间组学工具可以被认为是第三代转录组分析技术。转录组是一个样本中的总信使RNA (mRNA)，无论是在整个组织还是单细胞水平上。这揭示了所有的基因在分析的时候被表达。
了解转录组是很重要的，因为人类基因组有30亿个碱基对，这些碱基对编码的大多数基因要么不表达，要么只在某些条件下表达。这些信息可以告诉科学家，比如说，癌细胞表达的基因与正常细胞有什么不同。了解这些差异可以获得对疾病的新见解，并为新的治疗方法铺平道路。
空间组学建立在两种早期基因表达研究技术的基础上，这两种技术分别是批量RNA测序和单细胞RNA测序。这两种方法都说明了空间经济学已经走了多远:
大部分RNA序列
了解基因表达的早期努力集中在分析组织样本的总mRNA，也被称为“批量RNA测序”。使用这种技术，组织样本被均质化(即混合)，其总mRNA被分析，以显示整个样本的平均基因表达水平。然而，这并没有提供单细胞水平上转录组的细节。在许多疾病中，例如癌症，肿瘤中单个细胞的遗传特征是不同的。如果没有每个细胞的数据，研究人员就无法了解肿瘤或其他疾病的完整基因图谱。
单细胞RNA序列
该领域的下一代技术，单细胞RNA测序(scRNA-seq)，使研究人员能够理解分离组织中单个细胞的转录组。这是一个开创性的方法，但它没有提供空间信息，这是重要的三个主要原因。
首先，一个细胞转录其基因(将DNA复制为RNA)的方式影响了它向邻近细胞发出信号的方式。随着这个过程的重复，每个细胞的信号在组织中形成了一条信息链。第二，复杂的组织，如脑、肝、肾等主要器官是不同源的。这些组织中不同细胞组转录的基因存在差异。这些差异造成了维持一个器官正常工作所需的细胞功能的差异。第三，在某些疾病中，RNA的定位与健康细胞中的不同。
了解基因在何时何地表达的能力，可以为了解疾病的发病原因和发病方式提供至关重要的依据。它还可以为组织工程，从皮肤移植到人造心脏和肾脏，打下更坚实的基础。
新技术解决旧问题
10X Genomics平台Visium可以直观地绘制组织样本中的基因表达。图片:10倍基因组学
空间单细胞转录组学解决了旧的散装RNA和scRNA-seq技术的缺点。通过结合成像和单细胞RNA测序，研究人员可以绘制出组织中特定转录本的表达位置。这不仅可以揭示基因表达的“位置”，还可以表明组织中单个细胞如何工作的背景。1https://www.nature.com/articles/s41592-020-01033-y
“空间转录组学使我们能够建立连接并完善我们对组织内细胞如何相互作用的理解，”他说大卫·沃特他是微孔阵列和单分子的先驱，Illumina Inc.的科学创始人，Vizgen的联合创始人。“早期的方法为我们提供了组织异质性的图像，但实现细胞和亚细胞分辨率不仅是更好地理解生物学的需要，也是更好地理解疾病的需要。”
主要Spatialomics平台
在空间经济学领域，有三种主要的思想领袖和方法论。其中规模最大的是10X Genomics, 10X通过两笔重大收购进入该领域，分别是2018年收购瑞典公司Spatial Transcriptomics和2020年底收购ReadCoor。在这些收购的基础上，10X建立了自己的平台Visium。2https://www.genomeweb.com/sequencing/10x-genomics-acquire-readcoor-350m-cartana-412m#.YHyqTalKiX0
使用空间组学平台的开始与典型的组织分析非常相似。对于Visium，用户从组织切片和图像开始，并为组织学目的染色。然后，用珠状探针捕获RNA，并对其空间位置进行条形码编码，然后进行测序。然后，该技术可以构建基因表达的一般空间组织。在最后一步中，用户可以基于荧光在细胞水平上分析转录本原位测序技术,FISSEQ。
Nanostring是一家新兴的生命科学工具公司，它拥有一个空间分子成像平台，用于分析组织样本中单个细胞的RNA和蛋白质。该平台基于该公司的Hyb & Seq化学技术。3.https://investors.nanostring.com/news/news-details/2020/NanoString-Unveils-Spatial-Molecular-Imaging-Platform-Complementing-GeoMx-DSP-to-Provide-Compelling-Product-Roadmap-for-Spatial-Biology/default.aspx
Vizgen，也是一家生命科学工具公司，是这个领域的最新产品吗．该公司使用分子条形码技术，可以在单细胞水平上光学定量单个RNA分子。这是基于莫菲特共同发明的MERFISH技术:一种多重RNA成像技术，可以检测数万个分子。
“使用非空间单细胞技术，你可以看到系统的复杂性，但不能看到它是如何结合在一起的，”他说肖恩·肯德尔他是ARCH Venture Partners的负责人和Vizgen的董事会观察员。“例如，Vizgen技术是亚细胞的、高度敏感的、定量的。如果你想研究单个细胞或者在转录水平上询问整个途径，你可以这样做。它更快，你可以快速地做大量的实验。这让你对生物系统有了一定程度的了解，这是你以前无法了解的。”
Vizgen首席执行官Terry Lo，强调了Vizgen技术的创新。“之前的平台缺少两件事。一是深入到单细胞信息水平的基因表达。第二，灵敏度和检测效率。这是观察中表达基因和低表达基因的能力。通常情况下，这些转录本会揭示出最有趣的生物学新见解。”“如果只检测到一小部分正在表达的转录本，那么对该特定细胞的生物学正在发生什么情况的全面了解是不完整的。”
合成生物学站得显着发现收益
空间组学似乎对合成生物学特别重要。作为一个领域，合成生物学是建立在工程具有理想功能的新生物系统的基础上的。虽然目前空间组学研究的中心是生物制药，但该技术也可以为农业、生物燃料和其他生物基材料的关键生物工程问题提供新的答案。
加里•诺兰他是单细胞分析领域的先驱，也是Akoya公司的创始人。他说，空间组学可以让我们从基础层面理解生物学。诺兰说:“在合成生物学中，如果我想让一个组织以某种方式组织起来，我就得更好地了解这个系统的规则是什么。”“我们测量的很多东西与系统基本规则的最低水平相差甚远。空间组学提供给我们的数据更接近我们感兴趣理解的基本事物。在我们理解这些基本规则之前，我们永远不会成为优秀的合成生物学家。”
Kendall赞同Nolan的观点，并特别强调了空间组学在新生物系统工程中的重要性。肯德尔说:“如果你想有朝一日设计一个大脑，你需要了解空间背景。”“就像合成生物学家可以在细胞水平上构建基因电路一样，这些工具可以帮助在组织水平上构建细胞网络。”
“一种新型药物靶点即将出现——这是必然的”
在诺兰看来，空间组学为研究新的疾病靶点铺平了道路。“我们需要了解为什么某些细胞，比如免疫细胞，在各种疾病状态下聚集在一起的规则。我们需要解释这些观察和模式意味着什么。
诺兰说，下一代药物靶点不会像今天典型的蛋白质或酶药物靶点那样。诺兰说:“目标将是阻止细胞群聚集，或使以前不会聚集的细胞群聚集在一起。”“这种新型药物靶点即将到来——这是不可避免的。”
沃尔特认为空间组学的未来是多元组学。这项技术将成像与转录组学、蛋白质组学和潜在的其他类型的分析相结合。多组学不仅关注基因表达，还可以创建高度多路图像，将基因表达与其他因素如蛋白表达、染色质状态、表观基因组学和代谢组学数据联系起来。
基思•克兰德尔他认为下一代技术是一种集成技术。他特别提到了另一家技术公司Ultivue，这是一家从事复杂蛋白质领域的公司。他认为Ultivue和Vizgen等技术在未来将会整合在一起。
克兰德尔说:“到目前为止，我们还没有真正看到蛋白质组和转录组之间的紧密结合，但我认为它正在到来，然后我们将有一个更好的想法，在多大程度上每个最终定义一种特定的疾病。”同时可视化多个蛋白质是很重要的，因为蛋白质经常被用作疾病分类的关键生物标志物。一个例子是PD1/PDL1，它经常被用来识别已经进化到躲避免疫系统的癌症。
但是，与任何新兴技术一样，成本因素总是存在的。对于克兰德尔来说，决定采用空间组学技术的关键因素是蜂窝水平上每个数据点的成本。“我认为关键指标是每个电池的成本。我认为这将受到艾米丽定律的影响，”克兰德尔说。克兰德尔所说的“艾米丽定律”指的是Twist生物科学公司的首席执行官艾米丽·勒普罗斯特。Leproust通过Twist的技术降低了基因合成的成本，使基因合成更容易为世界各地的研究人员所利用。“我认为这将在空间经济学中发生。”
提供的季后赛可以清除这一成本障碍，它在神经疾病领域具有特定的承诺。Alzheimer和Parkinson等疾病可以说是目前没有治疗的医学中最高的未满足需求。然而，矛盾的是潜在药物在治疗这些疾病方面具有最高的失败率。
莫菲特说，部分原因是，相对于其他器官，我们对大脑的了解相对初级。“我们对大脑的了解是，它是非常有空间组织的。到目前为止，我们还不能做的是了解存在哪些不同的细胞，并绘制它们的空间组织，”他说。“我们需要了解这些细胞类型在不同的生物状态下是如何变化的，而空间组学能够给我们提供这些信息。我认为这将引导我们了解神经系统疾病，从而开始真正治疗它们。”
复杂的神经科学可以通过空间学取得重大进展。该技术的潜力还延伸到免疫学、肠道微生物学、肿瘤学等领域。
“空间组学是基因组学的下一个进化，”罗说。“现在是一个激动人心的时刻。”
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