2021年谁拥有CRISPR ?这比你想象的还要复杂

谁拥有有望改变现代医学的基因编辑工具CRISPR的问题是一个混乱的法律纠纷、模糊的命名惯例以及分子形式和功能的微妙变化。最终拥有这些工具专利权的实体几乎肯定会控制谁可以使用、如何使用以及成本。

加州大学伯克利分校（UC Berkeley）和麻省理工学院（MIT Harvard Broad Institute）之间最初的CRISPR专利之争并不顺利。专利之争很少发生，但关于谁拥有CRISPR-Cas9的争论尤其激烈。这并不奇怪。由于CRISPR被宣传为医学的未来，因此拥有并许可该工具的某些部分对于许多基于原始CRISPR-Cas9技术的公司来说至关重要。

但与几年前相比，2021年谁拥有CRISPR的问题要复杂得多。随着越来越多的公司、研究人员和学术机构为细微不同的CRISPR分子申请专利，将知识产权限制在两到三家大公司不再可能。

为什么Crispr.

CRISPR本质上是一种细菌防御机制。当病毒感染细菌(称为噬菌体)时，细菌可以使用crispr相关分子(Cas)来切断噬菌体的DNA。然后，细菌将噬菌体的DNA片段插入自己的基因组中，使其能够在未来识别并摧毁噬菌体。

噬菌体将它们的DNA(红色，中间图像)插入细菌中。CRISPR本质上是一种细菌免疫系统，用来切割和储存噬菌体DNA，以便细菌能够识别并在未来击退噬菌体。资料来源:美国国立卫生研究院Flickr

Cas蛋白质的美妙之处在于，它们可以通过编程识别和切割特定的DNA序列。这就是为什么CRISPR经常被称为“基因剪刀”。在引导RNA分子(gRNA)的帮助下，CRISPR向Cas分子提供了在何处切割DNA的指令，从而有能力使它要寻找的任何基因失效。

切断DNA的影响是巨大的。CRISPR-based疗法有已经显示出临床前景用于遗传性儿童失明和镰状细胞贫血等疾病。这项技术可以通过关闭一个原本不应该存在的基因来治愈许多遗传疾病。CRISPR还可以切割DNA，用一个新的片段替换断裂，并纠正故障基因突变。

每个人都想尝一口CRISPR派

最着名的CISPR-CAS分子是Cas9。这是原始CRISPR专利战争开始的地方，而且争论仍在继续．2012年，加州大学伯克利分校和麻省理工-哈佛大学布罗德研究所都声称拥有CRISPR-Cas9的知识产权。由于布罗德研究所花钱加快了申请速度，所以尽管加州大学伯克利分校(UC Berkeley)是第一个申请专利的，但布罗德研究所的专利最先被授予。然而，美国专利商标局(USPTO)于2013年开始实行“先申请”制度，为这场专利战奠定了基础。

基于CRISPR-Cas9初始知识产权成立的多家公司的专利也存在重叠。一些专利仅涵盖对某些疾病或应用使用CRISPR-Cas9的权利。

本文联系到的消息人士只同意在匿名的条件下发言，他们的言论不被直接引用。因此，虽然CRISPR-Cas9专利纠纷目前还不是头条新闻，但那些直接参与这项技术的人正在采取一切预防措施，确保他们的话在当前或未来的法律程序中不会被误解。

迄今为止，由核心CAS9专利纠纷中的每位玩家创立的公司是：

在专利纠纷之外，Doudna和Charpentier被认为是Crispr“剪刀”的共同发现。他们在2011年的原始合作最终赢得了诺贝尔化学奖在2020年。这是一个历史悠久的Win-Doudna和Charpentier成为第一个分享奖品的女性，它带来了合成生物学的新的公众意识水平。

所有的注意力都集中在CRISPR-Cas9上。但Ca9不只是一个分子。这是一个完整的野生型(自然产生的)和工程酶的宿主，用于结合和切割DNA。Cas9分子也不是唯一的CRISPR酶。像Cas12、Cas14、CasX和CasY这样的CRISPR复合体的整个家族已经被各种组织、公司、研究人员和学术机构发现并获得专利。

甚至Cas命名约定也令人困惑。不同的实体使用稍有不同的命名准则——一个命名系统中的CasX和另一个命名系统中的Cas12e。一些CRISPR-Cas酶也与其他酶密切相关，几乎类似于分子表亲，它们之间几乎没有区别。

有成百上千种Cas变体，所有这些变体都有可能获得专利。这就是CRISPR IP权利变得更加分散的地方。

专利游戏的其他参与者

最先发现CRISPR的机构并不是唯一拥有专利的机构。当然，最初发现CRISPR的人是很多争论的产物。除了加州大学伯克利分校和艾曼纽·夏朋蒂耶，维尔纽斯大学也同时发现了如何使用Cas9。然而，维尔纽斯大学被排除在最初的发现名单之外，因为它没有证明基因编辑活动所需的所有成分。

CRISPR CAS9（白色）使用引导RNA定位和切割靶DNA序列。来源：维基

现在，像Dowdupont，Milliporeigma等公司，以及electectis所有自己的CRAP-9专利。

一些公司，如DowDuPoint，已经从多个CRISPR实体（如Caribou Biosciences和Emmanuelle Charpentier）购买了专利协议。一家专利联合授权公司MPEG LA走了另一条路。公司正在积累几项专利吗来自不同的公司，使其有可能获得广泛的CRISPR知识产权。

然而，问题是，每一项专利都代表着一个更大的蛋糕中的一小部分。目前还不清楚哪种Cas酶或这些酶的哪种变体最终会有用。仅仅因为研究人员或公司拥有CRISPR-Cas专利，并不一定意味着Cas复合物将有效地进行基因编辑。发现CRISPR Cas分子相对容易。找到有效的方法更具挑战性。

如果人人都拥有CRISPR呢？

CRISPRP专利权未来有四种可能的情景。一个是申请克里普尔人专利的大多数人都成功了。在这种情况下，研究人员和企业家可能非常困难，弄清楚CAS分子是否已获得专利，谁拥有该IP。如果研究人员被迫浏览所有CRISPR品种以找到他们需要的人，这可能会创造一个关于研究和发现的瓶颈。

CRISPR-CAS9可以纠正影响蛋白质染素的产生的基因突变，Duchenne肌营养不良症（DMD）的潜在原因。恢复营养不良蛋白（染色绿色），治愈至少60％的DMD患者。信贷：Courtney Young，M.S.，Melissa Spencer Lab，加利福尼亚大学洛杉矶。资料来源:国家卫生研究院

第二种情况创造了一个世界，在这个世界里，许多机构和公司拥有CRISPR权利，但它是相对组织化的(当最初的尘埃落定时)。将有规则指导CRISPR如何在研究中共享和使用，使其更容易获得。

第三种情况将是一个或两个主要球员的CRISPR-CAS9专利垄断。他们将通过与其他玩家合并或购买它们来控制研究和制造景观。然而，这相当不可能。公司和研究人员已经开发出了更清晰的知识产权，比如他们自己迭代的分子，比如CasX。其他公司开发专有的CRISPR.复合物。即使所有的Cas9专利被一个实体接管，CRISPR-Cas市场上仍然存在其他选择。

还有第四场情景，Cas9不会成为未来的分子。虽然CA9是第一种被发现的CRISPR酶，但它不一定是最容易使用的。Casx等分子复合物较小，更容易递送给患者，并使较少的靶向遗传切割。尽管Cas9仍然是法律纠纷的全部愤怒，但它可能不会最终成为许多应用的选择分子。

应该说，学术机构很有可能以低成本或零成本获得Cas分子。传统上，学术研究人员如果不打算自己赚钱，就会使用生命科学专利工具。

CRISPR的富人和穷人

CRISPR的应用并不局限于生物制药和治疗。农业技术平台或细胞培养肉已经使用CRISPR技术．到目前为止，这个系统运行得很好:大约有十几家公司拥有Cas9的初始IP，许可证出来，并赚取利润，同时也开发自己的产品和治疗方法。这就是专利制度应该如何工作的方式。但在一个或两个大玩家的垄断中，许可费用IP持有人可能会提取几乎无限制。

利用CRISPR技术改造主粮作物有望成为提高作物产量和更能抵御气候变化影响的关键工具。来源:DOI:10.1126/science.aar7191

如果公司需要为多项申请雇用CRISPR但超过一家公司持有特定申请的CRISPR先行权，则会出现第二个问题。较新的公司必须支付多个许可费用以访问该技术。作为这些费用通常很高，特别是对于像CRISPR这样强大的工具来说，许多有前途的公司可能仅仅因为费用就被淘汰出局。这种情况可能会扼杀创新和科学创造力。

还想申请CRISPR专利吗？这是你需要知道的

对于任何试图整理CRISPR专利权的人来说，最大的挑战是完全理解有多少专利。

美国专利商标局的一项调查显示262项专利或专利申请列出CRISPR-Cas9及以上5000项一般克里普尔专利．这些只是Cas9的专利申请。这不包括其他CAS分子或尚待发现的CAS分子的越来越多的专利。这也不包括其他大合成生物区域中的专利申请，如中国，欧洲，英国和以色列。

随着更多的公司和学术中心攀登加入比赛，将来不太可能降低未来的竞争。竞争越来越全球，更多国家筹集克里普尔特专利 - 新专利的税率每月200．

什么是明显的是，这些巨大的克里普尔人的专利是如何影响科学的未来。他们会通过限制技术的商业用途，或者研究人员占上风并使每个人提供新的疗法？当灰尘沉降时 - 如果它在所有人都做到了，希望能够以竞争性成本访问CRISPR技术。工程师生物学的力量不应限于很少。我们现在在生物学时代。如果我们要建立一个更美好的未来，我们就无法在灰尘中留下科学的根本承诺。

特别感谢Marianna Limas进行额外的研究和Lana Bandoim，用于这件作品的额外写作。

图像信用：詹妮弗Doudna.(山姆·威拉德摄影),Emmanuelle贝纳和冯张．

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